Efectele medicamentelor sistemice asupra procesului de osteintegrare al implanturilor din titan

Detalii
Accesări: 2333

Codul de inregistare
PN-III-P1-1.1-PD-2019-0124

Titlul

Efectele medicamentelor sistemice asupra procesului de osteintegrare al implanturilor din titan

Titlu (Engleza)

Systemic drugs influence on the titanium implant osseointegration

Acronimul proiectului: DRUG IMPLANT

Rezumat

Implanturile sunt utilizate în mod curent la nivel mondial, mai ales în cazul artroplastiei de șold și genunchi. Deși oferă rezultate satisfăcătoare, complicații ale artroplastiei de șold există. Cea mai frecventă complicație tardivă este reprezentată de o fixare deficitară, numită osteoliză aseptică, care produce durere și impotență funcțională. Osteoliza aseptică poate fi prevenită printr-o proces de osteointegrare mai favorabil, reprezentat de apoziția osoasă la nivelul implantului din titan. Medicamente utilizate perioperator cu efect discutabil asupra procesului de osteointegrare, precum heparinele cu greutate moleculară mică, sunt în mod curent folosite în practica clinică. Pe de altă parte, medicamente care au demonstrat un efect favorabil în cazul studiilor pe model animal, precum simvastatina și alendronatul, necesită prezența unor trialuri clinice. Proiectul propune două studii, ambele efectuate pentru prima dată în literatura de specialitate. Primul este reprezentat de un studiu experimental in vivo care studiază efectele diferitelor heparine cu greutate moleculară mică asupra procesului de osteointegrare al tijelor centromedulare din titan pe model animal ovarectomizat. Cel de-al doilea studiu va fi unul clinic, în cadrul căruia se va realiza compararea efectelor simvastatinei și alendronatului în cazul pacienților cu artroplastie totală necimentată de șold. Obiectivul principal este reprezentat de stabilirea medicamentelor cu efect benefic asupra procesului deosteointegrare, astfel reducând rata osteolizei aseptice.

Membrii

Director de proiect: As. Univ. Dragos Apostu

Mentor: Prof. Dr. Doina Piciu

Buget proiect: 246.950 Lei

Rezumatul etapei

În cadrul Etapei I, intitulate “Studiu experimental al efectelor administrării diferiților agenți tromboprofilactici asupra procesului de osteointegrare al implanturilor din titan pe șobolani ovarectomizați”, s-au finalizat activitățile I.1, I.2, I.3, I.4, I.5 și I.6.

În cadrul Etapei II, intitulate “Studiu clinic privind compararea efectului simvastatinei și a alendronatului în cazul pacienților cu artroplastie totală necimentată de șold pentru coxartroza primară”, s-au finalizat activitățile II.1, II.2, II.3, II.4 și II5.

În cadrul Etapei III, activitățile III.1 și III.2 au fost finalizate.

Diseminarea rezultatelor acestui proiect de cercetare s-a efectuat prin intermediul:

  1. Prezentare orală intitulată “Advances in Lower Limb Osteoarthritis” la evenimentul “Noțiuni de bază în patologia piciorului și a gleznei”, organizat în Cluj-Napoca în perioada 03-04.03.2022;
  2. Poster intitulat “Short-term treatment of alendronate prevents periprosthetic bone loss following cementless total hip arthroplasty” în cadrul congresului international “16th International Conference on Orthopaedics, Osteoporosis & Trauma” în perioada 19-20 septembrie 2022, Londra, Marea Britanie;
  3. Prezentare orală intitulată „Efectele medicamentelor sistemice asupra procesului de osteointegrare al protezei de șold” la evenimentul medical „Abordare holistică în medicină”, organizat în Cluj-Napoca, în 17 septembrie 2022;
  4. Articol intitulat “In quest of a new therapeutic approach in COVID-19: the endocannabinoid system” publicat în jurnalul indexat ISI cu factor de impact “Drug Metabolism Reviews”;
  5. Articol intitulat “How to prevent Aseptic Lossening in Cementless Arthroplasty: A Review” publicat în jurnalul indexat ISI cu factor de impact Applied Sciences.
  6. Articol intitulat “Alendronate Prevents Early Periprosthetic Bone Loss in Cementless Total Hip Arthroplasty Better Than Simvastatin” publicat în jurnalul indexat ISI cu factor de impact Applied Sciences.
  7. Articol intitulat “Low molecular weight heparins (LMWH) and synthetic factor X inhibitors can impair the osseointegration process of titanium implant in animal model” publicat în jurnalul indexat ISI cu factor de impact Medicina.

Descrierea științifică și tehnică

Etapa I

Studiu experimental al efectelor administrării diferiților agenți tromboprofilactici asupra procesului de osteointegrare al implanturilor din titan pe șobolani ovarectomizați

Activitatea I.1 – Elaborarea design-ului studiului. Această activitate a fost finalizată în anul 2020 și în cadrul ei s-au realizat:

  • planul de cercetare experimentală
  • calcularea puterii studiului – calcularea subiecților necesari în cadrul studiului experimental. Analiza statistică a calculat un număr de 15 subiecți necesari în cadrul fiecărui grup;
  • s-au procurat materialele necesare derulării studiului experimental precum nadroparina injectabilă (Fraxiparine®), enoxaparina injectabilă (Clexane®) și fondaparina injectabilă (Arixtra®), cauter de uz oftalmologic, tije din aliaj de titan Ti90Al6V4 de 1 mm grosime, fire de sutură resorbabile și neresorbabile, mșnuși nesterile, halate chirurgicale, precum și alte consumabile;

Activitatea I.2 – Intervenția chirurgicală de ovarectomie la modelul animal. Această activitate a fost finalizată în anul 2020 și în cadrul ei s-au realizat:

  • intervenția chirurgicală de ovarectomie în cadrul căruia s-a realizat ovarectomia bilaterală. Intervenția chirurgicală s-a efectuat în anestezie generală, respectând normele de asepsie, antisepsie, precum și normele de conduită în ceea ce privește animalele de laborator. Intervenția chirurgicală a avut loc în cadrul Biobazei Universității de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” din Cluj-Napoca. Astfel s-au obținut 4 grupuri de câte 15 subiecți ovarectomizați;
  • s-a efectuat îngrijirea postoperatorie a subiecților operați, constând în igienizarea acestora, igienizarea cuștilor, hrănirea și asigurarea apei ad libitum.

Activitatea I.3 – Intervenția chirurgicală de implantare bilaterală a tijelor centromedulare la modelul animal. Această activitate a fost finalizată în anul 2020. În cadrul acestei activități s-a realizat intervenția chirurgicală de implantare a tijelor din titan Ti90Al6V4 de 1 mm grosime la nivelul femurului bilateral în cazul tuturor subiecților ovarectomizați. Intervenția chirurgicală s-a efectuat în anestezie generală, respectând normele de asepsie, antisepsie, precum și normele de conduită în ceea ce privește animalele de laborator. Intervenția chirurgicală a avut loc în cadrul Biobazei Universității de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” din Cluj-Napoca.

Activitatea I.4 – Inițierea tratamentului sistemic. Această activitate a fost finalizată în anul 2020. În cadrul acestei activități s-a inițiat administrarea tratamentului anticoagulant zilnic, timp de 35 de zile postoperator. Administrarea a fost efectuată pe cale injectabilă, subcutanat. Grupul I a primit ser fiziologic subcutanat, grupul II a primit enoxaparină 1 mg/kg subcutanat, grupul III a primit nadroparină 10 mg/kg subcutanat, iar grupul IV a primit fondaparină 0.1 mg/kg subcutanat. În această perioadă s-a monitorizat apariția efectelor adverse.

Activitatea I.5 – Eutanasierea animalelor din studio și colectarea probelor. Această activitate a fost finalizată în anul 2021. În cadrul acestei activități s-au realizat:

  • eutanasierea animalelor utilizate in cadrul studiului s-a efectuat în anestezie generală, respectând normele de asepsie, antisepsie, precum și normele de conduită în ceea ce privește animalele de laborator. Intervenția a avut loc în cadrul Biobazei Universității de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” din Cluj-Napoca.
  • s-au recoltat probe de sange in vederea determinarii markerilor sangvini prin analiza ELISA (factorul anti Xa). Ulterior s-au centrifugat probele pentru separarea plasmei care a fost depozitata la -80 de grade. Intervenția a avut loc în cadrul Biobazei Universității de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” si Centrul de Cercetare Avansata Medfuture din Cluj-Napoca.
  • s-au recoltat probe osoase constand in ambele femururi in care a fost implantata tija. Probele s-au depozitat in solutie de formaldehida si s-au etichetat corespunzator in vederea examinarii acestora. Intervenția a avut loc în cadrul Biobazei Universității de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” din Cluj-Napoca.

Activitatea I.6 – Analiza probelor de la modelul animal. Această activitate a fost finalizată în anul 2022. În cadrul acestei activități, în anul 2019, s-a semnat acordul de colaborare între directorul de proiect și Centrul de Cercetari pentru Medicină Avansată Medfuture, în urma unei ședințe în vederea examinării probelor serologice și histologice din cadrul studiului experimental. De asemenea, s-a demarat achiziționarea unor consumabile necesare acestei etape. În anul 2020 s-a achizitionat lichid de racire, lama de diamant pentru sectionarea implanturilor metalice, precum si kit-uri ELISA pentru osteocalcina, fosfataza alcalina, beta cross laps, factor Xa,.

  • s-a realizat testul de extragere mecanica (pull-out) al implanturilor de la nivel femural, realizat la Universitatea Tehnica din Cluj-Napoca sub indrumarea Prof. Catalin Popa.
  • s-a achizitionat cuva de tip "decloaking chamber" necesare pentru analiza imunohistologica. In cursul receptiei s-a constatat o defectiune a aparatului, motiv pentru care s-a refuzat receptia. Ulterior, distribuitorul a revenit cu un produs conform, insa acest fapt a intarziat demararea activitatii.
  • s-au facut primele teste in vederea prelucrarii probelor histologice, in cadrul Universitatii Tehnice din Cluj-Napoca
  • s-au realizat determinarea factorului anti X-a din sangele subiectilor in cadrul Centrului de Cercetare Avansata Medfuture din Cluj-Napoca.

În anul 2022 s-a finalizat examinarea probelor histologice și s-a realizat suplimentar o examinare de tip microscopie electronică (SEM) și analiza spectroscopică de tip EDX în cadrul Facultății de Biologie și Geologie a Universității Babeș-Bolyai Cluj-Napoca.

Etapa II

Studiu clinic care compara efectul simvastatinei si al alendronatului in cazul pacientilor cu artroplastie de sold in vederea coxartrozei primare

Activitatea II.1 – Realizarea design-ului studiului și selecția pacienților. În cadrul acestei activități, în anul 2019 s-a realizat planul de derulare al studiului și s-a conceput „caietul pacientului” care urmează să fie completat în fiecare caz în parte. De asemenea, s-a semnat un acord cu Centrul de Cercetari pentru Medicină Avansată Medfuture pentru a realiza determinarea probelor serologice în cadrul studiului clinic. În anul 2020 s-a realizat design-ul studiului clinic privind includerea pacientilor in studiu, examinare DXA, administrarea medicamenterlor si dozara markerilor serici. Tot în anul 2020 s-au selectat până în acest moment 20 de pacienti care au fost alocati celor 3 loturi: control, simvastatina si alendronat. Acesti pacienti au fost selectati in cadrul Spitalului de Urgenta Petrosani, avand in vedere limitarea pacientilor cu artroplastie primara de sold in vederea tratamentului coxartrozei la Clinica de Ortopedie Cluj-Napoca, situatie generata atat de pandemia Covid-19 cat si de lucrarile de renovare aferente. Selectia pacientilor a fost realizata in urma obtinerii consimtamantului informat al acestora.
În intervalul 2021 - 2022 s-a continuat selecția pacienților, obținându-se un număr de 45 de pacienți în cadrul studiului. Acești pacienți au fost selectați în cadrul Spitalului de Urgență Petroșani, în urma obținerii consimțământului informat al acestora.

Activitatea II.2 – Examinarea DXA si dozarea markerilor serici ososi preoperator. În cadrul acestei, etape, în anul 2020 s-a realizat examinarea DXA la 20 de pacienti cu artroplastie primara de sold. Acest studiu a fost realizat in cadrul centrului imagistic Affideea Petrosani. Tot în anul 2020 s-a realizat recoltarea markerilor serici pentru 20 de pacienti cu artroplastie totala de sold. Recoltarea a fost realizata in cadrul Spitalului de Urgenta Petrosani, iar plasma a fost transferata in conditii corespunzatoare catre Centrul de Cercetare Avansata Medfuture Cluj-Napoca, unde a fost depozitata la -80 de grade.
În intervalul 2021 – 2022 s-a efectuat examinarea DXA la încă 25 de pacienți cu artroplastie primară de șold în cadrul centrului imagistic Affideea Petroșani. De asemenea, în același interval de timp s-au recoltat markeri serici la 25 de pacienți, plasma fiind transferată la Centrul de Cercetare Avansată Medfuture Cluj-Napoca. În anul 2022 a avut loc analiza examinării DXA preoperatorii, precum și a markerilor serici beta cross laps și fosfataza alcalină osoasă.

Activitatea II.3 – Interventia chirurgicala de artroplastie totala necimentata de sold. În cadrul acestei, etape, în anul 2020 s-a realizat interventia chirurgicala de artroplastie totala necimentata de sold la 20 de pacienti. Aceasta interventie a fost realizata in cadrul Spitalului de Urgenta Petrosani. Pentru facilitarea interventiei chirurgicale si a procesului de recuperare, s-a achizitionat sistemul automat de tip tourniquet si aparat de miscare pasiva.
În intervalul 2021 – 2022 s-a realizat intervenția chirurgicală de artroplastie totală necimentată de șold la 25 de pacienți, în cadrul Spitalului de Urgență Petroșani, însumându-se numărul total de pacienți (n=45).

Activitatea II.4 – Inițializarea tratamentului sistemic. În cadrul acestei activități s-au realizat în anul 2020 s-a inițiat tratamentul medicamentos la 20 de pacienti din cadrul studiului, conform protocolului. Astfel, s-a administrat alendronat, simvastatina si placebo in conformitate cu alocarea acestora in grupuri. Initierea tratamentului a fost realizata in cadrul Spitalului de Urgenta Petrosani.
În intervalul 2021-2022 s-a continuat administrarea tratamentului sistemic constând în alendronat, simvastatină și placebo la un număr de 25 de pacienți, în cadrul Spitalului de Urgenta Petroșani. S-a obținut astfel numărul total de 45 de pacienți la care a fost administrat tratamentul postoperator.

Activitatea II.5 - Examinarea DXA si dozarea markerilor serici ososi postoperator. În cadrul acestei activități s-au realizat în anul 2020 următoarele:

  • s-a realizat examinarea DXA postoperatorie la cei 20 de pacienti inclusi in cadrul grupurilor.
  • s-a recoltat plasma de la cei 20 de pacienti inclusi in cadrul grupurilor. Aceasta este momentan depozitata la -80 de grade la Centrul de Cercetare Avansata Medfuture Cluj-Napoca. Determinarea ELISA nu a fost inca realizata, deoarece se asteapta finalizarea selectiei pacientilor.

În intervalul 2021-2022 s-au realizat examinările DXA și dozarea markerilor serici osoși pentru restul de 25 de pacienți, în cadrul acelorași instituții menționate mai sus.

Etapa III

Evaluarea rezultatelor obtinute in cadrul studiilor in vivo si clinice. Diseminarea rezultatelor.

Activitatea III.1 – Interpretarea și corelarea rezultatelor obținute în cadrul studiilor in vivo și clinice.

Activitatea III.2 – Diseminarea rezultatelor prin comunicari si publicatii.

În cadrul acestei activități s-au realizat în anul 2021 următoarele:

  1. s-a publicat un articol într-un jurnal ISI cu factor de impact, zona roșie, următoarea lucrare: Lucaciu O, Aghiorghiesei O, Petrescu NB, Mirica IC, Benea HRC, Apostu D. In quest of a new therapeutic approach in COVID-19: the endocannabinoid system. Drug Metab Rev. 2021 Nov;53(4):478-490. doi: 10.1080/03602532.2021.1895204. Epub 2021 Mar 8. PMID: 33683968; PMCID: PMC7989954. Acest articol este publicat într-o revistă indexată ISI cu factor de impact 6.984.
  2. s-a trimis spre publicare un manuscris intitulat "How to prevent aseptic loosening in cementless total hip arthroplasty: a review". Jurnalul la care s-a trimis se intitulează Journal of International Medical Research, fiind indexat ISI cu factor de impact.

În anul 2022 s-au publicat următoarele articole:

  1. Apostu, D.; Piciu, D.; Oltean-Dan, D.; Cosma, D.; Lucaciu, O.; Popa, C.; Mester, A.; Benea, H. How to Prevent Aseptic Loosening in Cementless Arthroplasty: A Review. Appl. Sci. 2022, 12, 1571. https://doi.org/10.3390/app12031571. Acest articol este publicat într-o revistă indexată ISI cu factor de impact 2.838.
  2. Apostu, D.; Oltean-Dan, D.; Mester, A.; Maxim, A.; Tigu, A.B.; Benea, H.R.C.; Cosma, D.; Piciu, D. Alendronate Prevents Early Periprosthetic Bone Loss in Cementless Total Hip Arthroplasty Better Than Simvastatin. Appl. Sci. 2022, 12, 8054. https://doi.org/10.3390/app12168054. Acest articol este publicat într-o revistă indexată ISI cu factor de impact 2.838.
  3. Apostu, D.; Berechet, B.; Oltean-Dan, D.; Mester, A.; Petrushev, B.; Popa, C.; Gherman, M.L.; Tigu, A.B.; Tomuleasa, C.I.; Barbu-Tudoran, L.; Benea, H.R.C.; Piciu, D. “Low molecular weight heparins (LMWH) and synthetic factor X inhibitors can impair the osseointegration process of titanium implant in animal model”. Medicina. 2022, 12. Acest articol este publicat într-o revistă indexată ISI cu factor de impact 2.948.

În anul 2022 s-a susținut două prezentări orale și un poster la conferințe medicale. Prima prezentare orală în care s-au prezentat rezultate ale proiectului a avut loc în cadrul evenimentului cu participare internațională “Noțiuni de bază în patologia piciorului și a gleznei”, organizat în Cluj-Napoca în perioada 03-04.03.2022. Titlul susținerii a fost “Advances in Lower Limb Osteoarthritis”. O altă prezentare orală a rezultatelor din cadrul proiectului s-a intitulat „Efectele medicamentelor sistemice asupra procesului de osteointegrare al protezei de șold” și a fost susținută la evenimentul medical „Abordare holistică în medicină”, organizat în Cluj-Napoca, în 17 septembrie 2022.

Tot în anul 2022, s-a acceptat spre prezentare un poster care prezintă rezultate din cadrul proiectului, intitulat “Short-term treatment of alendronate prevents periprosthetic bone loss following cementless total hip arthroplasty”, în cadrul congresului international “16th International Conference on Orthopaedics, Osteoporosis & Trauma” în perioada 19-20 septembrie 2022 din Londra, Marea Britanie.

Proiectul de cercetare a realizat atât studiul experimental pe animale de laborator, cât și studiul clinic în conformitate cu cererea de finanțare (Anexa 2). Totodată, proiectul de cercetare și-a depășit livrabilele asumate, constând în 4 articole în jurnale indexate ISI, 2 prezentări orale și un poster la manifestări medicale internaționale.
În ceea ce privește obiectivul general al proiectului, echipa de cercetare a demonstrat că imediat postoperator, alendronatul este mai eficient în a preveni pierderea de densitate minerală ososă periprotetică comparativ cu simvastatina. De asemenea, echipa de cercetare a demonstrat în cadrul proiectului că anticoagulantele influențează negativ procesul de osteointegrare al implanturilor intramedulare din titan, iar nadroparina prezintă cel mai important efect. Aceste rezultate sunt importante în ceea ce privește realizarea unor studii ulterioare, precum și pentru selectarea medicamentelor utilizate perioperator cu cel mai sigur efect asupra procesului de osteointegrare.