UMF

Epigenetic reprogramming through histone 3 lysine 9 posttranslational modifications in hyperuricemia-associated inflammation - EpiHUI

Titlul proiectului: Rolul reprogramării epigenetice prin modificări posttranslaționale histonice la nivelul lizinei 9 a histonei 3 în cadrul inflamației asociată hiperuricemiei

Acronim: EpiHUI

Competiție: P1 - Dezvoltarea sistemului național de CD - Proiect de cercetare postdoctorală (PD)

Cod proiect: PN-III-P1-1.1-PD-2019-0802

Durată proiect: 24 luni (01/10/2020 - 30/09/2022)

Buget: 246.949,00

Coordonator: Universitatea de Medicină și Farmacie “Iuliu Hațieganu“, Cluj-Napoca – RO, Disciplina Genetică Medicală

Director proiect: Asist. univ. dr. Tania O. Crișan

Rezumat

Acidul uric este produsul final al catabolismului purinic la om, ceea ce duce la niveluri mai mari de urat, forma ionizată a acidului uric în sânge, comparativ cu alte mamifere. În hiperuricemie (de obicei urat seric peste 7 mg / dL), uratul precipită în țesuturi. Cristalele uratului monosodic (MSU) sunt declanșatoare de atacuri inflamatorii observate clinic în gută. Guta este cea mai frecventă formă de artrită inflamatorie și crește în relevanță datorită creșterii prevalenței și incidenței sale. Din ce în ce mai multe dovezi sugerează că nivelurile crescute de urat contribuie, de asemenea, la alte boli inflamatorii / metabolice (de exemplu, sindromul metabolic, ateroscleroza). Monocitele umane pot fi stimulate prin tratamentul cu urat pentru răspunsuri crescute în producția citokinelor proinflamatorii și nivel scăzut al antagonistului receptorului de IL-1 cu rol anti-inflamator. Datele preliminare nepublicate ale grupului nostru au identificat că aceste efecte ale expunerii la acid uric pot fi inversate de inhibitori ai enzimei EHMT2 (euchromatic histone lysine methyl transferase 2). Această enzimă este implicată în stabilirea mărcilor epigenetice de tip metilare la nivelul a resturilor de lizină 9 ale histonei 3 (H3K9), care sunt asociate cu reducerea transcripției genice. Rezultatul așteptat al propunerii actuale este de a crea un studiu translațional, folosind abordări in vitro și ex vivo la pacienți, pentru a testa mecanismele epigenetice dependente de H3K9 în inflamația mediată de urat. Impactul așteptat al acestui proiect constă în observația că uratul solubil ar putea avea și efecte modulatoare epigenetice asupra producției de citokine a celulelor imune innascute umane. Acest lucru contestă dogma actuală conform căreia uratul induce gută doar prin depunerea de cristale, poate avea impact asupra strategiilor pentru progresia bolii și ar putea conduce la dezvoltarea de noi ținte terapeutice relevante pentru gută și, de asemenea, pentru alte boli.

Obiectivele proiectului

Scopul general al acestui proiect este de a evalua dacă metilarea lizinei 9 la nivelul histonei 3 (H3K9) (monometilare H3K9me1, di-metilare H3K9me2, tri-metilare H3K9me3) este diferită la pacienții cu hiperuricemie ca mecanism potențial pentru persistența efectelor proinflamatorii ale uratului seric.

Vor fi urmărite trei obiective complementare specifice:

  1. Replicarea și validarea datelor pilot in vitro care arată capacitatea inflamatorie a monocitelor pre-tratate cu urat ca fiind modulată de inhibarea EHMT2
  2. Evaluarea H3K9me1, H3K9me2 și H3K9me3 în celulele tratate cu urat sau cu medii de control in vitro și integrarea cu date funcționale (transcripția genelor și producția de citokine)
  3. Evaluarea H3K9me1, H3K9me2 și H3K9me3 în monocitele circulante ale voluntarilor cu normouricemie (grupul martor) și la voluntari cu hiperuricemie (grupul de studiu) și integrarea cu datele clinice și experimentale

Publicații

Badii M, Gaal OI, Cleophas MC, Klück V, Davar R, Habibi E, Keating ST, Novakovic B, Helsen, Dalbeth N, Stamp LK, Macartney-Coxson D, Phipps-Green AJ, Stunnenberg HG, Dinarello CA, Merriman TR, Netea MG, Crişan TO#, Joosten LAB# (contribuție egală), Urate – induced epigenetic modifications in myeloid cells, Arthritis Research and Therapy, iulie 2021 DOI: 10.1186/s13075-021-02580-1 (ISI factor impact 4,269) https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13075-021-02580-1